Resistencia a la insulina e hipertensión

La resistencia a la insulina (RI) se asocia con reducción de la captación de glucosa mediada por insulina en tejidos insulinosensibles como el músculo esquelético y la respuesta compensadora para mantener los niveles normales de glucemia es la hiperinsulinemia.

En estudios epidemiológicos suele emplearse el nivel de insulina en ayunas como marcador de la RI. En personas con glucemia normal, la insulinemia en ayunas presenta buena correlación con la captación de glucosa determinada por el método de referencia, el clampeo hiperinsulinémico euglucémico. No obstante, la correlación es más baja en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

Si bien la insulina en ayunas es una medición razonable de la RI, la variabilidad de la secreción de insulina puede potencialmente ser un factor de confusión. Por lo tanto se han empleado otros índices derivados de la insulina y de la glucemia en ayunas para estudiar la RI en estudios clínicos y poblacionales. Estos índices incluyen el modelo matemático HOMA (Homeostasis Model Assessment), QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) e ISI (Insulin Sensitivity Index).

El papel de la RI en la fisiopatología de la DBT2 ha sido ampliamente aceptado. Sin embargo, la relación entre RI y presión arterial es aún discutible.

Hace aproximadamente 40 años se observó que pacientes con hipertensión esencial no diabéticos presentaban concentraciones de insulina en plasma significativamente más elevadas que los sujetos normotensos. Esto ha sido confirmado en varios estudios longitudinales, aunque los resultados no son del todo homogéneos. En algunos estudios la asociación entre hiperinsulinemia e hipertensión de reciente aparición no persistió luego del ajuste para el índice de masa corporal (IMC). Esto sugiere que la asociación parece tener relación con la obesidad. Por tanto, aún se debate el papel causal de la RI e hiperinsulinemia compensadora en la aparición de hipertensión.

En el Framingham Offspring Study, Ärnlöv y colaboradores investigaron la relación entre insulinosensibilidad y la incidencia de hipertensión durante 4 años en 1 933 personas sin hipertensión, mediante ISI. Los resultados mostraron que los quintilos mayores de insulinosensibilidad se asociaron con menor incidencia progresiva de hipertensión luego del ajuste para el sexo y la edad. Esta asociación se vio algo atenuada –aunque persistió estadísticamente significativa– luego del ajuste para el IMC. No obstante, la asociación se tornó no significativa luego del ajuste para la presión arterial sistólica y diastólica. Los análisis estratificados por edad, IMC y presión arterial mostraron que en el modelo multivariado final el ISI se asoció significativamente con una menor incidencia de hipertensión o de progresión de la presión arterial en personas menores de 51 años con IMC <> 130/85 mm Hg.

Este estudio –a diferencia de los trabajos previos– tiene varios puntos a favor, como una considerable muestra de personas normotensas, mediciones estandarizadas y repetidas de la presión arterial y empleo del índice validado ISI en lugar del nivel de insulina plasmática en ayunas. Aun así, este estudio no resuelve en forma clara la discusión respecto de la relación causal entre RI e hipertensión. Aunque los autores sugirieron que el estudio presentaba suficiente poder para detectar un efecto estadísticamente significativo en el subgrupo de participantes menores de 51 años con IMC normal y presión arterial <>

Es poco probable que esta discusión pueda resolverse por completo con la realización de estudios clínicos debido a las complejas y potencialmente recíprocas relaciones entre RI e hipertensión. Tampoco es probable que sean concluyentes grandes estudios longitudinales adicionales con mediciones repetidas de insulinosensibilidad, presión arterial y otros componentes del síndrome metabólico (SM), ya que tanto la insulinosensibilidad y la presión arterial son variables continuas y no existen definiciones estándar ni puntos de corte para la RI.

Si bien la mayoría de los estudios han intentado averiguar si la RI predice la posterior aparición de hipertensión, también podría considerarse si una presión arterial más elevada predice hiperinsulinemia o aumento de la RI.

El estudio longitudinal Atherosclerosis Risk in Communities que incluyó 9 020 participantes no diabéticos identificó varios predictores de la aparición de hiperinsulinemia (insulina sérica en ayunas > 90º percentilo) durante 11 años de seguimiento, incluyendo relación cintura/cadera, niveles de ácido úrico y HDLc, así como inicio de tabaquismo o evolución a obesidad durante el estudio. Estos análisis sugieren que la relación entre hipertensión e hiperinsulinemia probablemente no sea unidireccional. Por tanto, podría no ser posible resolver por completo la cuestión del huevo y la gallina, aun con estudios prospectivos adecuadamente diseñados.

Existen varias razones biológicas por las que la RI y la hiperinsulinemia compensadora preceden la aparición de hipertensión. En un estudio, la infusión de insulina en seres humanos condujo a elevación de los niveles de norepinefrina y de la presión sistólica y de la presión de pulso independientemente de la glucemia. No obstante, otros estudios mostraron que la infusión aguda de insulina dentro del intervalo fisiológico produjo vasodilatación a nivel del antebrazo y no elevó la presión arterial.

Por otro lado, la insulina puede incrementar la retención de sodio en forma directa mediante el incremento de la reabsorción tubular renal y en forma indirecta mediante la activación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). El sodio desempeña un papel en la hipertensión esencial y se ha sugerido que la RI podría causar hipertensión en individuos sensibles a la sal. La ingesta aumentada de sodio puede conducir a RI y aumentar el riesgo de DBT2. Esto indica que la hipertensión y la RI pueden no ser una causa de otra sino compartir causas comunes. Los principales factores determinantes de hipertensión y RI comprenden obesidad, aumento de peso, dieta no saludable y sedentarismo. La proteína C reactiva (PCR) es un importante predictor de RI y DBT2 y se asocia con incremento del riesgo de hipertensión. Es decir, que la inflamación podría ser el mecanismo subyacente tanto de la RI como de la hipertensión.

La estrecha relación entre RI e hipertensión puede comprenderse mejor en el contexto del SM. Reaven describió el síndrome X compuesto por RI con hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión esencial, obesidad e intolerancia a la glucosa o DBT2. En 1998 surgió la denominación de SM y en 2001 fue definido por la NCEP ATPIII por la presencia de > 3 criterios de los siguientes: obesidad central, hipertrigliceridemia, HDLc disminuido, hipertensión y alteración de la glucemia en ayunas o DBT. La RI es considerada la característica central del SM ya que se asocia estrechamente con todos los demás componentes y con marcadores inflamatorios, factores trombogénicos y disfunción endotelial. Todos estos factores parecen incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular. En varios estudios epidemiológicos el SM es un fuerte predictor de morbilidad y mortalidad cardiovascular. En contraste, la asociación entre hiperinsulinemia y riesgo de enfermedad coronaria es más débil. A nivel clínico, la evaluación del SM parece más práctica y útil que la determinación de los niveles de insulinemia en ayunas.

Debido a que la hipertensión y la RI comparten factores de riesgo dietarios y del estilo de vida y vías fisiopatológicas similares como inflamación y disfunción endotelial, las intervenciones farmacológicas y sobre el estilo de vida que mejoran la insulinosensibilidad podrían también disminuir el riesgo de hipertensión y de enfermedad cardiovascular.

En un estudio clínico aleatorizado donde se evaluó el efecto de la dieta mediterránea (mayor consumo de frutas, vegetales, granos enteros, nueces y aceite de oliva y menor consumo de carbohidratos refinados y grasas animales) sobre el SM y los factores de riesgo cardiovascular, los pacientes en el grupo de intervención presentaron mayor reducción de peso que el grupo control, así como disminución significativa de las concentraciones séricas de PCR y de la presión arterial y mejoría de la insulinosensibilidad y de la función endotelial y reducción significativa de la prevalencia de SM.

Por lo tanto, las modificaciones de la dieta y del estilo de vida pueden actuar sobre las causas fundamentales del SM, con mejoría de la insulinosensibilidad y disminución de múltiples factores de riesgo cardiovascular.

Respecto de la estrategia farmacológica, las tiazolidinedionas (TZD) son una clase de antidiabéticos con propiedades insulinosensibilizantes que también pueden reducir la presión arterial, los niveles de triglicéridos, los marcadores inflamatorios y aumentar los niveles de HDLc. Sus efectos metabólicos son complementarios a los efectos beneficiosos sobre los lípidos de las estatinas en el tratamiento de pacientes con DBT2 y SM. Los antihipertensivos como los inhibidores de la enzima convertidora (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) mejoran la insulinosensibilidad y previenen o retrasan el inicio de la DBT2. Las acciones de estas 2 drogas sobre la insulinosensibilidad y la DBT están en parte mediadas por el bloqueo del SRAA y por la mejoría de la función endotelial en tejidos periféricos como el músculo esquelético.

Varios datos clínicos y epidemiológicos demuestran la estrecha relación existente entre la RI y la hipertensión. Los autores señalan que a pesar de que nunca pueda resolverse la cuestión del huevo y la gallina respecto de la RI y la hipertensión, esto no debe impedir la implementación de intervenciones efectivas sobre el estilo de vida así como intervenciones farmacológicas para prevenir y tratar la RI, la hipertensión y el SM.

Insulin Resistance and Hypertension: The Chicken-Egg Question Revisited. Circulation 112(12):1678-1680, Sep 2005

Saludos Cordiales

Dr. José Manuel Ferrer Guerra